進行期小細胞肺癌患者に対する標準的な化学療法の成績は奏功率 １７〜２２％，１年生存率 ３１〜３６％ と満足できるものではない。S-1 は，5-Flurouracil ( 5-FU) のプロドラッグであるテガフールを主成分とした薬剤で，第�U相臨床試験において奏功率 ４７％，１年生存率 ４５％と優れた成績が得られている。テガフールから 5-FU　への変換は，チトクローム P450 2A6( CYP2A6 ) が中心的役割を果たす。

CYP2A6 には30以上の遺伝子多型が報告され，その頻度は人間間で大きく異なり，多型の存在によって CYP2A6 の薬物代謝酵素活性能が欠損または低下する。アジア人，特に日本人では CYP2A6^*4C (活性欠損)， CYP2A6^*7 (活性低下)， CYP2A6^*9 （活性低下）の頻度が高い。このような遺伝子多型をもつ個体ではテガフールから 5-FU への変換が不十分となる可能性がある。以上のような観点から非細胞肺癌患者の CYP2A6 遺伝子多型とS-1 の薬物動態の関連を検討した。

本学および関連施設で S-1 の投与を受けた進行期非細胞肺癌患者４６名を対象とした。 CYP2A6 多型は，野生型 CYP2A6^＊1 および ^＊４Ｃ， ^＊７， ^＊９を検討した。 ^＊１と ^＊４Ｃの解析には PCR-RFLP 法を， ^＊７と ^＊９の解析には AS-PCR 法を用いた。S-1 の薬物動態は，内服直前と内服後 ２，４，６，８，１０ 時間に採血を行い，テガフールの血中濃度はHPLC 法，5-FU の血中濃度は GC-MS 法を用いて測定した。

テガフールと 5-FU の薬物動態を CYP2A6^*4C アレルの有無で検討した。 ^*4C 陽性群では ^*4C 陰性群と比較して，5-FU の Ｃ_max が低値で，テガフールの Ｃ_max と AUC_0-10 は高値だった。S-1 投与の際に CYP2A6^*4C アレルを持つ症例では 5-FU　の血中濃度が上昇し難いことが強く示唆された。

^*4C アレルを持つ患者では，テガフールから 5-FU　への変換が不十分で有効な 5-FU の血中濃度の達成が出来ず， 結果として S-1 の抗腫瘍効果が低下する可能性がある。CYP2A6 遺伝子多型，特に CYP2A6^*4C アレルの有無を解析することは，非小細胞肺癌患者に対する S-1 の個別化治療に有用な可能性が示唆された。